Grzegorz Nalepa

Sygnały życia i sygnały śmierci
Komórki naszego organizmu w każdej chwili podejmują decyzje:
żyć czy umierać?

"Life it seems, will fade away
Drifting further every day..."
Dr. James Hetfield

    Istnienie organizmu wielokomórkowego ma sens tylko pod warunkiem, że wchodzące w jego skład komórki całkowicie skoncentrują się na pracy dla wspólnego dobra. Dlatego komórki budujące jeden organizm powinny tworzyć skrajnie totalitarne społeczeństwo, w którym nie ma miejsca na egoizm. Życie każdej komórki jest sterowane przez sygnały przekazywane jej przez inne komórki między innymi za pośrednictwem hormonów i czynników wzrostowych; komórka odizolowana od innych i pozbawiona tych sygnałów życia popełnia samobójstwo na drodze apoptozy.

    Mimo to zdarza się, że jedna niepozorna komórka decyduje się na bunt, który może zagrozić istnieniu całego organizmu.

    Przykładem takiego buntu komórki jest transformacja nowotworowa. Komóra rakowa próbuje się wymknąć spod kontroli innych komórek, zaczyna się dzielić w niepohamowany sposób, jej coraz bardziej złośliwe potomstwo opuszcza swoje miejsce i tworzy przerzuty w innych częściach ciała. Takie zachowanie komórek nowotworowych jest na dłuższą metę dla nich nieopłacalne, bo powstanie rozsianych ognisk raka prowadzi w końcu do śmierci całego organizmu, włącznie ze zbuntowanymi komórkami.

    Infekcja wirusowa też może zmusić komórkę do uniezależnienia się od sygnałów życia. Zakażona komórka przestaje wypełniać funkcję wyznaczoną jej przez organizm i przestawia swój cały metabolizm na produkcję nowych wirionów. W końcu ginie, uwalniając do otoczenia świeżo wyprodukowane wirusy, gotowe do atakowania i zabijania innych komórek.

    Na szczęście każdy system totalitarny dysponuje siłami porządkowymi, które w każdej chwili są gotowe do wykrycia i brutalnego stłumienia buntu. Nasz organizm nie jest wyjątkiem. Prawie wszystkie intymne zakamarki naszego ciała są w każdej chwili patrolowane przez molekularne jednostki antyterrorystyczne - komórki układu odpornościowego.

    Komórki układu odpornościowego potrafią rozpoznawać komórki produkujące nieprawidłowe albo nieobecne w organizmie białka. W ten sposób odnajdują komórki zainfekowane przez wirusy, które wytwarzają białka wirusowe, i komórki nowotworowe, które produkują białka uszkodzone lub nie występujące w dorosłych komórkach. Zdemaskowani "buntownicy" otrzymują od komórek układu odpornościowego zabójcze sygnały, które rozkazują nieprawidłowym komórkom uruchomić genetycznie zakodowany program apoptozy i ponieść śmierć ku chwale organizmu.

    Do tej pory nie wiadomo, co dokładnie dzieje się w komórce popełniającej samobójstwo. Wygląd takiej komórki bardzo drastycznie się zmienia: komórka zmniejsza swoją objętość, a jej błona komórkowa tworzy uwypuklenia przekształcające się w pęcherzyki apoptotyczne. Do pęcherzyków przemieszczają się organella komórki, w tym fragmenty jądra komórkowego zawierające DNA pocięty na krótkie odcinki. Zmiany w strukturze błony komórkowej pozwalają komórkom żernym (fagocytom) na rozpoznanie i pożarcie komórki ulegającej apoptozie.

    Wiele zmian zachodzących w umierającej komórce jest wynikiem uaktywnienia specjalnych enzymów proteolitycznych , noszących nazwę kaspaz (caspases; cysteine aspartases). Obecnie znamy kilkanaście ewolucyjnie konserwowanych kaspaz występujących w komórkach ssaków. Kaspazy tną wiele różnych białek znajdujących się w komórce. Doprowadza to m.in. do uruchomienia enzymu niszczącego jądrowy DNA, zniszczenia enzymów naprawiających uszkodzenia DNA (np. DNA-PK, PARP), zahamowania aktywności białek odpowiadających za przechodzenie komórki przez cykl komórkowy (RB) oraz proteolizy niektórych białek cytoszkieletu (aktyna, fodryna). Jednocześnie kaspazy przecinają i w ten sposób aktywują inne kaspazy. Doprowadza to do uruchomienia niemożliwej do zatrzymania kaskady proteolitycznej, której ostatecznym efektem jest śmierć komórki.

    Sygnały śmierci często powodują bezpośrednią lub pośrednią aktywację kaskady kaspaz. Jeden z nich jest przekazywany do zabijanych komórek za pośrednictwem innego enzymu proteolitycznego - granzymu B.

    Cytotoksyczny limfocyt T po rozpoznaniu komórki przeznaczonej do zabicia uwalnia ze swoich pęcherzyków cytoplazmatycznych cząsteczki specjalnego białka, noszącego nazwę perforyny. Cząsteczki perforyny wbudowują się w błonę komórkową niszczonej komórki i tworzą w niej duży kanał błonowy. Przez ten kanał do wnętrza ginącej komórki przedostają się jony wapnia, które znajdują się w dużej ilości w płynie zewnątrzkomórkowym. Obecność wielu jonów Ca²⁺ w cytoplazmie jest uważana za sygnał śmierci. Jednak przez kanały zbudowane z perforyny do cytoplazmy zabijanej komórki przedostają się też cząsteczki granzymu B. Ten wydzielany przez limfocyty enzym potrafi przecinać i w ten sposób aktywować cząsteczki kaspaz. W ten sposób granzym B uruchamia program apoptozy w komórkach zabijanych przez limfocyty.

    Inną metodą wykorzystywaną przez limfocyty cytotoksyczne do zabijania niepokornych komórek jest stymulacja pewnego białka błonowego - białka Fas - w niszczonej komórce. Po zbliżeniu się do komórki nowotworowej lub zakażonej przez wirusa białko FasL znajdujące się w błonie komórkowej limfocytu łączy się z białkiem Fas znajdującym się w błonie zabijanej komórki. Dochodzi do aktywowania białka Fas. Cytoplazmatyczna domena tego białka łączy się z kilkoma innymi białkami, wśród których znajduje się jedna z kaspaz (kaspaza 3). Kaspaza połączona z białkiem Fas zostaje uruchomiona, czego efektem jest zainicjowanie śmiercionośnej kaskady innych kaspaz. Ten mechanizm również prowadzi do apoptozy komórki zaatakowanej przez limfocyt T.

    Co ciekawe, niektóre komórki znajdujące się w nastroju samobójczym produkują jednocześnie białko Fas i białko FasL. Te dwa rodzaje białek mogą łączyć się w błonie komórkowej jednej komórki, aktywując kaspazy i skazując komórkę na śmierć apoptotyczną.

    Sygnałem śmierci może być też uszkodzenie organelli komórki. Pęknięcie błony mitochondrialnej prowadzi do uwolnienia różnych białek z mitochondrium do cytoplazmy. Wśród tych białek jest także cytochrom c. To białko, które w warunkach fizjologicznych bierze udział w przekazywaniu elektronów przez łańcuch oddechowy, potrafi także łączyć się z kaspazą 9 oraz innym pomocniczym białkiem - efektem utworzenia takiego kompleksu jest stymulacja kaspaz i samobójstwo komórki.

    W komórce istnieją białka - np. Bax - które łączą się z zewnętrzną błoną mitochondrialną i zwiększając jej przepuszczalność, umożliwiając ucieczkę cytochromu c do cytoplazmy i aktywację programu apoptozy.

    Oczywiście zbuntowane komórki nie zawsze przyjmują z pokorą wyrok śmierci. Komórki nowotworowe na wszystkie możliwe sposoby starają się oszukać układ odpornościowy i stracić zdolność do apoptozy: przestają produkować białka MHC (co utrudnia limfocytom T odnalezienie komórek rakowych) i Fas, zwiększają produkcję białek z rodziny bcl-2 zapobiegających uciekaniu cytochromu c z mitochondriów do cytoplazmy... Jednak całkowite wyłączenie programu śmierci w komórkach nowotworowych wydaje się niemożliwe, bo do apoptozy może dochodzić w wyniku aktywacji kilku częściowo niezależnych od siebie szlaków molekularnych. W związku z tym naukowcy marzą o wynalezieniu leku, który przywracałby komórkom rakowym zdolność do samobójczej śmierci i aktywował w nich program apoptozy. Takie lekarstwo, wybiórczo niszczące komórki nowotworowe, byłoby wielkim przełomem w leczeniu nowotworów. Współczesne metody leczenia raka, takie, jak radioterapia i chemioterapia, również uruchamiają program śmierci w komórkach nowotworowych, ale jednocześnie uszkadzają wiele zdrowych komórek.

    To, czy komórka będzie żyła, czy zginie śmiercią samobójczą, zależy od subtelnej równowagi pomiędzy sygnałami śmierci i sygnałami życia, które przez cały czas docierają do komórki ze wszystkich stron - od zewnątrz i od wewnątrz. Nawet całkowicie zdrowa komórka otrzymuje również sygnały śmierci, które mogą być np. spowodowane drobnymi uszkodzeniami DNA przez promienie ultrafioletowe. Jednak zdrowa komórka otrzymuje zdecydowanie więcej sygnałów przeżycia, a w dodatku potrafi eliminować sygnały śmierci, naprawiając uszkodzenia DNA. Komórki ulegające transformacji nowotworowej otrzymują od organizmu zdecydowanie więcej sygnałów śmierci, jednak niektóre z nich uczą się egoistycznie lekceważyć te sygnały i unikać apoptozy. Śmierć komórki nie jest pojęciem jednoznacznym moralnie; czasem chcemy, żeby nasze komórki żyły, czasem - żeby umierały. Zdrowe komórki nie powinny ginąć, jeśli otrzymują od organizmu sygnały życia. Za to apoptoza w komórkach nowotworowych jest zjawiskiem jak najbardziej korzystnym.